Stranac i strašniji. Je li moguće prepoznati opasnu varijantu koronavirusa prije nego što zavlada svijetom

Sadržaj:

Stranac i strašniji. Je li moguće prepoznati opasnu varijantu koronavirusa prije nego što zavlada svijetom
Stranac i strašniji. Je li moguće prepoznati opasnu varijantu koronavirusa prije nego što zavlada svijetom
Anonim

Grčka abeceda ima 24 slova. Nešto manje od polovice potrošeno je na nazive za varijante koronavirusa, ali već je jasno da to nije granica. Teško da će biti moguće zaustaviti evoluciju SARS-CoV-2, a vjerojatno će se jednog dana upotrijebiti i druga pisma. Ostaje nam da se prilagodimo ovome - i naučimo predvidjeti koliko će opasan biti ovaj ili onaj došljak. Reći ćemo vam kako se takva prognoza može izgraditi i na što biste trebali obratiti pažnju kako biste na vrijeme poduzeli mjere - ili, naprotiv, nemojte više paničariti kada čujete da se na horizontu pojavio još jedan fit ili sigma.

Delta koronavirus proglašen je varijantom zabrinutosti 10. maja 2021. godine. Tada se još nije zvao "delta", a stručnjaci SZO raspravljali su se o tome je li zaista bio zarazniji od svojih prethodnika. No, treći val pandemije - koji je, kako sada razumijemo, u velikoj mjeri uzrokovan deltom - do tada je trajao gotovo tri mjeseca.

Delta vremenska linija

  • 11. novembra 2020. - genom nove varijante prvi put se pojavljuje u bazi podataka GISAID
  • 5. februara 2021. - epidemiolozi po drugi put primjećuju istu opciju
  • 10. marta 2021. - U Indiji počinje izbijanje virusa Covid
  • 24. marta 2021. - Indijska vlada izvijestila je o novoj varijanti koronavirusa otkrivenoj u zemlji
  • 30. marta 2021. - redoslijed nove verzije pojavljuje se na githubu. Navodi se da se širi u skupinama i već je stigao u Europu, SAD, Australiju i Kanadu, a u Indiji je odgovoran za oko 20 posto slučajeva covida.
  • April 2021. - „delta“se prvi put pojavljuje u bazi ruskog konzorcija Corgi
  • 10. maja 2021. - SZO je priznala Deltu kao opciju za zabrinutost
  • 20. maja 2021. - čelnik Rospotrebnadzora najavio je pojavu opcije "delta" u Rusiji

Sada je besmisleno raspravljati o tome je li se novi val pandemije mogao izbjeći - u svijetu ili barem u Indiji ili Rusiji odvojeno. No, bilo bi dobro razmisliti kako se pripremiti za sljedeću opciju, kako bismo je uhvatili usput i, ako je moguće, izbjegli žrtve.

Abeceda koronavirusa za avgust 2021

Varijante za zabrinutost:

B (B.1.1.7)- otkriveno u Velikoj Britaniji u septembru 2020

β (B.1.351)- otkriveno u Južnoj Africi u septembru 2020

ɣ (str. 1)- otkriveno u Brazilu u decembru 2020

Δ (B.1.617.2)- otkriveno u Indiji u decembru 2020

Varijante od interesa:

η (B.1.525) - otkriveno u Nigeriji u decembru 2020

κ (B.1.617.1) - otkriveno u Indiji u decembru 2020

C (C.37) - otkriveno u Peruu u decembru 2020

ι (B.1.526) - otkriveno u SAD -u u decembru 2020

Opcije koje se još uvijek promatraju (za daljnje praćenje):

ε (B.1.427 / B.1.429) - otkriveno u SAD -u u rujnu 2020

ζ (str. 2) - otkriveno u Brazilu u januaru 2021

θ (str. 3)- otkriveno na Filipinima u januaru 2021

Fjodor Kondrašov, evolucijski biolog na Austrijskom institutu za nauku i tehnologiju, vjeruje da bi sekvenciranje ovdje moglo pomoći.

“Da bi se razumjelo koja je opcija opasna, a koja nije opasna,” savjetuje, “vrlo je korisno prikupiti što je moguće više podataka. Sada kažemo koliko je to loše - 10 posto stanovništva imalo je neku varijantu, ali 50 posto ju je imalo. Ali zamislite da bismo vidjeli da se neka varijanta pojavljuje u 0,01 posto zaraženih, a sada u 0,1 posto. Ovo je potpuno drugačija situacija."

To znači da je u svakoj regiji svake zemlje potrebno opremiti genetsku laboratoriju - staviti dječaka sa sekvencerom koji će pratiti sve vrste koronavirusa od kojih populacija pati. I vikao je "vukovi!" Ako je primijetio sumnjivo kretanje u grmlju - prije nego što su životinje počele jurnuti na ljude.

Ovaj se plan, međutim, ne čini realnim čak ni njegovom autoru. Kondrašov priznaje da će takav sistem zahtijevati takva novčana ulaganja koja se teško nikada neće isplatiti. Ali zamislimo da se to dogodilo, barem u jednoj zemlji. U svakom svom gradu vlasti su instalirale sekvencer koji čita virusne genome bez pauze za ručak i spavanje. Ostaje samo razumjeti: kakvo je kretanje sumnjivo? Koja svojstva nove varijante trebamo uzeti u obzir da bismo se zabrinuli prije početka epidemije?

Gdje je mutacija?

Genom SARS-CoV-2 sadrži gotovo 30 hiljada nukleotida. No, većina mutacija koje se danas čuju gomilaju se u području od nekoliko stotina nukleotida - ovo je RBD (domena koja veže receptore) S -proteina: mjesto na kojem se virus lijepi za molekulu ACE2 na površini stanice.

Image
Image

Genom koronavirusa SARS-CoV-2

To, naravno, ne znači da ostatak njegovog genoma nije mutiran koronavirusom. Svaka nova varijanta nosi desetine promjena, od kojih većina utječe na druge regije S-proteina ili na druge gene. A neke od ovih promjena mogle bi ozbiljno utjecati na biologiju virusa. Dakle, u alfa varijanti (o tome smo govorili u tekstu "Imamo novu") pronađena je mutacija koja povećava proizvodnju virusnog proteina orf9. On je odgovoran za potiskivanje imuniteta domaćina - što znači da bi takva mutacija mogla omogućiti virusu da duže preživi u tijelu.

U međuvremenu, kod drugih vrsta koronavirusa, genetičari su primijetili mutaciju u genu orf1ab, koja je, naprotiv, inhibirala reprodukciju virusa. Ometao je rad proteina Nsp1, koji sprječava stanicu domaćina da proizvodi bilo koje proteine osim virusnih.

Pa ipak, virologe prvenstveno zanima protein spike. "Samo što u velikoj mjeri određuje svojstva virusa sa stanovišta vanjskog posmatrača", objašnjava Georgy Bazykin, evolucijski biolog sa Skoltecha, "odnosno imunološki sistem i one ćelije u koje pokušava prodrijeti. Ovo je i prva linija napada virusa i prva linija odbrane."

Imunološki sistem "gleda" kada bira antitijela na njega. Očigledno, prirodna selekcija "izgleda": barem se mutacije u njoj češće od drugih podudaraju u različitim varijantama virusa. Stoga ćemo morati pogledati i šiljak - kako bismo razumjeli hoće li "stara" antitijela izgubiti svoju efikasnost u odnosu na novu varijantu.

To, međutim, ne čudi. Potpuno ista stvar događa se i s drugim virusima - bilo HIV -om ili gripom - virologe prvenstveno zanimaju površinski proteini. To pojednostavljuje naš zadatak: unatoč činjenici da sekvenceri obično čitaju cijeli virusni genom, unaprijed znamo gdje možemo očekivati nevolje.

Ona je stvarna?

Dečaci koji viču "vukovi!" Notorno greše. Sekvenceri su takođe u zabludi. "Postoje neka mjesta u genomu koronavirusa", objašnjava Bazykin, "gdje se spotaknu neke tehnologije sekvenciranja. Čini vam se da postoji citozin, iako u stvari tamo ima uracil."

To znači da mutacija koju je sekvencer "vidio" možda i ne postoji. Ali ako je takvu grešku relativno lako prepoznati i ispraviti, tada je mnogo teže odvojiti vlastitu mutaciju nove varijante od mnogih malih promjena koje je virus nakupio tijekom svog života unutar domaćina.

Ljudske ćelije su zaštićene od virusa proteinima iz porodice APOBEC. Oni uređuju virusnu RNK, nasumično pretvarajući citozine u uracile, nadajući se da će slomiti gen. A budući da svaki uzorak koronavirusa koji stavljamo u sekvencer dolazi od određenog pacijenta, nikada ne znamo sa sigurnošću kako protumačiti otkrivene mutacije. Ovo može biti važno svojstvo nove verzije, zajedničko za sve njezine kopije, ili može biti rezultat rada APOBEC -a. No, budući da su ti proteini isti za sve ljude, oni će uvijek napraviti slične izmjene. "Vrlo je teško razlikovati funkcionalni paralelizam od paralelizma povezanog s uređivanjem", žali se Bazykin, "a ako vidite da se neka mutacija dogodila na vašem evolucijskom stablu koronavirusa tisuću puta neovisno, to, nažalost, ne znači nužno da ova mutacija je korisna za virus."

Stoga samo dječak sa sekvencerom nije dovoljan za sastavljanje mutacijskog portreta nove verzije. Ako želimo biti sigurni da su promjene u njegovim genima zaista važne i podržane selekcijom, morat ćemo to dokazati in vitro: prikupiti protein mutiranog šiljaka i provjeriti da li se bolje veže za svoju metu ili lošije - za antitijela.

Image
Image

Dakle, pretpostavlja se da šiljasti proteini izgledaju u različitim varijantama koronavirusa

Možda bi se ovaj zadatak mogao povjeriti računaru - i ograničiti se na model promijenjenog proteina. Ali oba sagovornika N + 1 slažu se da zasad to možemo učiniti prilično loše. Dječak sa računarskim modelom još nema vjere, pa ne možemo bez dječaka sa epruvetom.

Poznajemo li je?

Neke mutacije ne trebaju modeliranje - one koje su uključene u prethodne varijante koronavirusa i stoga su već nadaleko proučavane. Genetika je o nekim od njih raspravljala toliko revnosno da su im čak dali i ljudska imena - kako bi ih bilo lakše izgovoriti. Tako je zamjena D614G (ovdje su D i G kodovi za početne i krajnje aminokiseline, a 614 njihov položaj u proteinu), zbog čega je protein šiljak ljepljiv za ACE2 receptor, nazvan Doug. A E484K, koji virus čini manje vidljivim za antitijela, postao je Erik.

Zajedno s imenom, mutacije dobivaju važnost u znanstvenoj zajednici, a u isto vrijeme i status potencijalno opasne. Zato je, na primjer, opcija delta plus (AY.1), koja je prvi put primijećena u Indiji krajem travnja, izazvala veliku zabrinutost - čak je natjerala, na primjer, Veliku Britaniju da ograniči zračni promet s Portugalom. Osim zamjena tipičnih za uobičajenu deltu, varijanta AY.1 stekla je Karen mutaciju (Karen, K417N). Već smo je sreli u genomu južnoafričke verzije beta i znamo da ovaj susret ne sluti na dobro: vjeruje se da je "Karen" ta koja omogućava beti da pobjegne od vezivanja za antitijela.

Mutacije koje su stekle ime za sebe

Doug (Doug, D614G):Dostupno u svim postojećim varijantama. Povećava vezivanje za ACE2.

Eric (E484K):Dostupno u beta, gama, eta, theta, iota i zeta opcijama. Beži od antitela.

Karen (Karen, K417N): Dostupno u beta verziji koronavirusa. Smanjuje vezivanje za ACE2. Beži od antitela.

Kent (Kent, K417T): Dostupno u gama verziji. Smanjuje vezivanje za ACE2. Beži od antitela.

Leif (L18F): Dostupno u nekim beta verzijama. Beži od antitela.

Nelly (Nelly, N501Y): Alpha, beta, scale, theta have. Povećava vezivanje za ACE2.

Pu (P681H): Alfa i teta opcije. Povećava infektivnost (pomaže u prodiranju u ćeliju zaobilazeći ACE2).

Sean (S477N): Nalazi se u nekim sortama iz Australije i New Yorka. Beži od antitela.

Bilo bi korisno, naravno, biti u mogućnosti predvidjeti svojstva mutacija čak i prije nego što uđu u sekvencer i dobiju imena. Postepeno se krećemo u ovom smjeru zahvaljujući grupi Jessea Blooma u Seattleu. Zajedno sa svojim kolegama, Bloom istražuje spektar mogućnosti koronavirusa pomoću zasićene mutageneze: znanstvenici čine sve moguće zamjene u svakoj od aminokiselina S-proteina i tjeraju ćelije kvasca da proizvode ove mutirane proteine. Ispada biblioteka kultura kvasca, od kojih svaka izlaže svoju vlastitu verziju S-proteina na ćelijskoj površini, koja se od originala razlikuje po jednoj aminokiselini. Svjetlosni receptor ACE2- zatim se dodaje u svaku kulturu i računa se koliko se često taloži na stanicama kvasca. Na temelju rezultata eksperimenta, Bloom gradi crveno -plave tablice u kojima je ćelija crvenija, vezanje jače i mutacija potencijalno opasnija. "Ako neko želi predvidjeti evoluciju covida", kaže Bazykin, "evo najboljih podataka na osnovu kojih se to može učiniti."

Image
Image

Tablice vezivanja mutiranih šiljastih proteina sa ACE2. Vodoravno - položaj u proteinu, okomito - mogućnost zamjene aminokiselinama

Na drugim mjestima, Bloom i kolege sudaraju svoje modificirane proteine s antitijelima - i donose zaključke o tome koje su zamjene potencijalno klizavije. Iz njegovih djela, na primjer, proizlazi da je "Karen" (K417N) jedna od najneugodnijih zamjena na poziciji 417, samo hipotetička "Katya" (K417I) može biti gora, a "Eric" (E484K) nije kao zastrašujuće kao i njegov mogući brat "Emil" (E484L), kojeg nikada prije nismo sreli.

Image
Image

Na ovaj način različite zamjene aminokiselina pomažu proteinu da pobjegne iz antitijela. Što je veće slovo, jači je bijeg. Boja označava snagu vezivanja mutiranog proteina za ACE2

Šta je još u genomu?

Problem je u tome što većina ovih mutacija nije nova. Za vrijeme dok je koronavirus hodao svijetom, toliko se puta umnožio u ćelijama da bi svaka zamjena morala neizbježno nastati. Ali zašto je, među brojnim mutacijama, samo nekoliko ukorijenjeno, još uvijek je nejasno. Možda je činjenica da svaka zamjena nije posebno opasna jedna po jedna - i "pucaju" zajedno samo kad idu na novu verziju.

Na primjer, u proteinu delta spike, dvije aminokiseline su se promijenile odjednom.

  1. Mutacija E484Q sumnjivo je podsjećala na Ericu (E484K) - za koju se već znalo da se bolje veže za ACE2 receptor, a lošije za antitijela.
  2. Mutacija P681R bila je vrlo slična Poohu (P681H), koji je odgovoran za zaraznost virusa. Promjene u aminokiselini 681 čine mjesto S proteina ljepljivijim za ljudski enzim furin. Virus se susreće s furinom unutar ćelija, prije nego što izađe van. Furin smanjuje S protein (to se događa unutar ćelija) i čini ga ljepljivijim za drugi enzim, TMPRSS2. Kad se virus pripremi za inficiranje sljedeće stanice, na svojoj se površini može susresti s TMPRSS2, koji ponovno siječe S -protein - i tada se protein može prilijepiti izravno na membranu nove stanice, bez učešća ACE2.

Pokazalo se da je sjedinjenje dviju mutacija obostrano korisno: prva je pomogla drugoj da izdrži nalet antitijela, a druga je omogućila da se prva proširi u populaciji. Istina, nije jasno zašto im je trebalo toliko vremena da se nasele u jedan genom. Možda je činjenica da se genomi koronavirusa ne rekombiniraju međusobno vrlo intenzivno i ne razmjenjuju regije - što znači da se virus mora osloniti na slučajnost. U drugim koronavirusima, međutim, opisana je rekombinacija. No, prema SARS-CoV-2, prema Bazykinu, nije ga lako otkriti-genomi različitih varijanti prilično su slični jedni drugima, pa nije uvijek moguće razlikovati rekombinaciju od zamjene točke.

Očigledno, s vremenom će broj zamjena u varijantama koronavirusa samo rasti. Godine 2020. Dag mutacija (D614G) se tako uspješno proširila da sada nije ni naznačena na popisima značajki jedne ili druge varijante - nalazi se u svakoj od njih. Isto se može dogoditi i s deltom: njegove mutacije mogu postati nova norma ako je čvrsto ukorijenjena u populaciji i sama postaje tlo za daljnju evoluciju (što se već događa malo po malo, što se može vidjeti na primjeru „ delta plus”varijanta).

Image
Image

Položaj različitih mutacija u proteinu beta spike

Stoga bi tablice Jessea Blooma trebalo zamijeniti višedimenzionalnim matricama - pokušajima unaprijed izračunati kako će nekoliko zamjena aminokiselina unutar jednog proteina djelovati odjednom. Nema nade za kompjutersko modeliranje, pa čak i više. A to nije lak zadatak za zasićenje mutageneze. „Postoji nekoliko desetina pozicija u proteinu za koje se zna da su važne“, procjenjuje Bazykin, „i svaka od njih može sadržavati 20 različitih aminokiselina. Da biste u paru provjerili sve kombinacije mutacija, morat ćete napraviti 19x19x190 novih varijanti genotipa - to jest, oko 70 tisuća. I dalje je preskupo. " Ako se popis svede na pet pozicija, potrebno je samo 3610 mjerenja - što prema naučniku zvuči realnije. „Bio bi to vrlo dobar zadatak“, slaže se on, „ako neko ima novca i mogućnosti. I mislim da će to biti učinjeno."

Ko je u blizini?

I tako smo, recimo, detaljno ispitali genom sljedeće varijante i proučili koje rizike nosi svaka njegova mutacija. Čak i ako razumijemo koje trikove ima u rukavu, to nije dovoljno za predviđanje kako će se ponašati u ljudskom društvu.

Budući da je ova pandemija već dugo s nama, niti jedna opcija ne dolazi na prazno mjesto - odmah ulazi u konkurenciju s onima koji se već "hrane" ovom populacijom. I počinju, kako je rekao Bazykin, "gurajući svoje strane". "Pojavljuje se opcija", kaže on, "vrlo dobra sa stajališta virusa, ali je spriječena u širenju drugom opcijom, koja možda i nije tako dobra, ali cirkulira s njom u isto vrijeme."

Osim toga, prethodne varijante, koje su "pasle" na istim ljudima, već su ostavile naslijeđe - u obliku stečenog imuniteta. A onima koji su bili bolesni ili cijepljeni s virusom potreban je potpuno drugačiji pristup. Ako se u naivnoj populaciji dovoljno lako brzo širiti, tada u imuniziranoj populaciji oni koji su nevidljivi na antitijela mogu imati prednost - to omogućava ljudima da se ponovo zaraze. Stoga se može pokazati da ista mutacija ne pobjeđuje u svim situacijama. Na primjer, ako smanjuje vezivanje za ACE2, a istovremeno je manje "vidljiv" za antitijela (kao što, čini se, "Karen" djeluje), tada se u naivnoj populaciji može očekivati da će izgubiti, a u imuniziranom stanovništvo će osvojiti.

Kao rezultat toga, sudbina čak i najopasnijih varijanti koronavirusa može se pokazati neočekivanom. Na primjer, delta je prvi put primijećena u novembru 2020. godine, a čini se da se zajednički predak svih delta pojavio mjesec dana ranije. Međutim, gotovo pola godine ova opcija nije uspjela napredovati.

Beta bolje od većine drugih izbjegava imunitet od cjepiva i proširila se gotovo cijelim svijetom. No sve mu to nije pomoglo da prestigne rivale. Bez brige o povećanju zaraznosti unaprijed, beta u gotovo svim zemljama sada je inferioran u odnosu na deltu. Čak je i u Moskvi, gdje se njen udio neočekivano povećao u travnju, beta sada gotovo zanemariva.

Ista sudbina zadesila je "moskovsku" verziju B.1.1.523 (nije dobila grčko pismo, jer SZO nije smatrala dovoljno sumnjivim da se uključi na listu "uzroka zabrinutosti"). U travnju je zarazilo više ljudi nego alfa i beta zajedno - ali se i predalo pod pritiskom delte.

Image
Image

Udio različitih varijanti koronavirusa među uzorcima iz Moskve

Svaka opcija je pod pritiskom s više strana - i susjeda s koronavirusom i ljudskog imunološkog sistema. Vektor prilagodbe ovom pritisku u različitih populacija će se stoga razlikovati. Stoga se još nitko nije obavezao predvidjeti koje će mutacije selekcija podržati, a koje odbaciti te hoće li se predomisliti nakon nekog vremena.

Gdje ići?

Ipak, već možemo reći nešto o budućnosti čovjeka i njegovog koronavirusa. Imamo iskustvo iz prethodnih pandemija.

"Ne mislim da je evolucija dosegla maksimum koji ovaj virus može učiniti za tako kratko vrijeme", kaže Fjodor Kondrašov. Bazykin se slaže s njim: "po definiciji prirodne selekcije", podsjeća, "odabiru se opcije koje se najviše prenose." Stoga se može očekivati da će sljedeće sumnjive opcije biti zaraznije od delte.

To, međutim, ne znači da će se sama priroda bolesti promijeniti. „Virus“, objašnjava Bazykin, „nije briga koliko jake simptome izaziva. Važno mu je koliko se lako prenosi s jedne osobe na drugu, a njega nije briga što se s tom osobom događa. Stoga je malo vjerojatno da će prirodna selekcija posebno podržati mutacije koje virus čine smrtonosnijim. Druga je stvar da što je virus zarazniji, to se više ljudi istovremeno razboli od njega - i veći je teret za zdravstveni sistem. To znači da rizik od umiranja u populaciji može porasti - i ne samo od kovida.

Ali čovječanstvo ne miruje. Tijekom vremena u kojem je virus nakupio nekoliko desetaka zamjena aminokiselina, stvorili smo nekoliko desetaka vakcina protiv koronavirusa. Da bi pobjegao od njihovog djelovanja, virus je morao steći nove mutacije - ali kampanja cijepljenja smanjuje broj replicirajućih virusa u populaciji i postaje sve teže evoluirati.

"Efikasan reproduktivni broj", primjećuje Bazykin, "u zemljama koje su djelomično imunizirane i gdje se delta sada širi približno je isti kao i početkom 2020. godine, kada je virus bio mlad i neiskusan, a mi mladi i neiskusni. " Za godinu i po dana naučio je bolje da nam izmiče, a mi smo ga uhvatili. I potrčali su za njim dovoljno brzo da su oboje ostali na istom mjestu. Ali da biste negdje stigli s ovog mjesta, morat ćete trčati nekoliko puta brže - to jest, opskrbiti ljude imunitetom brže nego što virus povećava njegovu zaraznost.

I tu postoji začkoljica. Što jače vršimo pritisak na virus, to je jači poticaj za njegovu evoluciju. Kako su Fjodor Kondrašov i njegove kolege nedavno izračunali, vjerojatnost pojave novih varijanti koronavirusa nastalih djelovanjem cjepiva, veća je što je manje neimuniziranih ljudi u populaciji. I ta vjerovatnoća doseže svoj vrhunac otprilike u trenutku kada se populacija približi imunitetu stada. A ako je za početnu verziju u Wuhanu ovaj prag bio u području od 60 posto cijepljene populacije, onda bi za deltu, prema znanstveniku, mogao biti veći - oko 80-85 posto.

„Ovo je jedini put kada se epidemiološka i evolucijska razmatranja razilaze“, kaže Kondrašov. - S epidemiološke tačke gledišta, kada vatrogasno vakcinišemo sve, postaje sve bolje, bolje i bolje. S evolucijskog gledišta, kad vakcinišemo sve krišom, to je već opasno.”

A ako želimo zaustaviti pandemiju, smatra naučnik, moramo razmišljati o tome u evolucijskom kontekstu - i pokušati spriječiti evoluciju virusa u cjelini. To se može učiniti samo usporavanjem širenja, što znači da neće biti potrebne samo cjepiva, već i maske, granične provjere i karantene. I tada, možda, neće biti potrebe da se nagađa o sudbini nove varijante prema obrascu nukleotida u njenom genomu.

Preporučuje se: